在过去的几十年中，通过使用免疫疗法、靶向疗法和联合疗法，癌症治疗取得了前所未有的进展。但这些治疗方案中的绝大多数最终都无法治愈患者，即使是对治疗有显著初始反应的肿瘤也经常复发为耐药恶性肿瘤。另一方面，越来越多的证据表明，肿瘤微环境（TME）在肿瘤进展中起着关键作用，如局部耐药、免疫逃逸和癌症转移。

肿瘤细胞所处的细胞环境称为肿瘤微环境（微环境），由复杂的网络组成，包括多种类型的基质细胞（成纤维细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和内皮细胞）、免疫细胞（T和B淋巴细胞等）以及细胞外成分（细胞因子、生长因子、激素、细胞外基质ECM等），它们围绕肿瘤细胞并由血管系统滋养。

1、靶向肿瘤血管生成

肿瘤血管生成是一个复杂的过程，由恶性和非恶性细胞通过自分泌和旁分泌信号通路产生的促血管生成和抗血管生成因子紧密调节。血管内皮生长因子（VEGF/VEGF-A）是参与内皮细胞（EC）活化的主要促血管生成因子，但许多其他生长因子也具有促血管生成作用，如成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）和表皮生长因子（EGF）。此外，研究表明，mTOR途径与血管生成调节之间存在密切联系。

2、靶向免疫系统

就免疫细胞的组成而言，肿瘤微环境在不同类型的癌症中表现出极大的多样性。虽然一些肿瘤显示很少或没有炎症信号，但其他肿瘤显示大量免疫细胞包围或浸润肿瘤。肿瘤细胞周围的环境以炎症介质的慢性过度表达为特征，免疫系统难以识别和清除异常细胞，即免疫细胞对肿瘤细胞没有反应。考虑到免疫系统在肿瘤中的作用，可以通过抑制巨噬细胞募集和分化；靶向慢性炎症（包括激活的炎症信号通路）；激活免疫系统的抗肿瘤活性应对肿瘤进展。

3、巨噬细胞募集和分化的抑制

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是微环境中最丰富的天然免疫细胞。作为对微环境变化的反应，巨噬细胞可分为两种类型：M1和M2。M1型巨噬细胞释放促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1和IL-12，增强T细胞功能并参与抗肿瘤免疫，而M2型巨噬细胞则释放抗炎细胞因子，例如IL-10、TGF-β和精氨酸酶，其抑制T细胞功能并参与促进肿瘤生长。相反，TAM通常表现出M2样表型。正在努力开发靶向M2细胞或将M2重新编程为M1细胞的疗法。CSF-1是巨噬细胞的主要调节因子，在肿瘤中通常很高，是癌症患者预后不良的指标。例如，CSF-1R激酶抑制剂BLZ945通过减少M2巨噬细胞极化来防止肿瘤进展并提高多形性胶质母细胞瘤（GBM）小鼠的存活率。

4、靶向慢性炎症

癌症相关的慢性炎症是癌症组织的一个共同特征，其形成是一个复杂的过程，涉及环境因素和癌症组织本身之间的复杂相互作用。浸润在癌组织中的炎性细胞主要是慢性炎性细胞，如巨噬细胞、淋巴细胞和骨髓抑制细胞（MDSC）。炎症反应的最初目标是消除外来入侵者或受损组织。然而，炎性细胞的组成和功能在微环境中经常发生变化，导致免疫抑制并促进肿瘤免疫逃逸。例如，肿瘤细胞和基质细胞通过NF-κB和STAT3促进炎症和免疫抑制，并促进肿瘤细胞逃避免疫识别，参与肿瘤细胞增殖、转移、耐药性和肿瘤血管生成。此外，与炎症相关的COX-2和趋化因子（如CXCR4、CCR5和CX3CR1）的异常也与肿瘤微环境有关。

5、激活免疫系统的抗肿瘤活性

刺激免疫系统的抗肿瘤活性已被广泛用于预防肿瘤进展，GM-CSF因子在免疫治疗策略中的应用尤为突出。GM-CSF刺激巨噬细胞和树突状细胞上的抗原呈递，从而刺激抗癌抗体的抗肿瘤依赖性细胞毒性（ADCC）。此外，靶向肿瘤细胞的免疫反应也被免疫检查点抑制剂靶向。免疫检查点靶向/抑制侧重于细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）和程序性死亡1受体（PD-1）及其配体PD-L1，如Ipilimumab和Pembrolizumab。

6、靶向外泌体

癌源性外泌体（CCEs）是肿瘤微环境形成的重要参与者，在肿瘤与基质细胞之间的细胞间通讯中发挥重要作用，从而导致肿瘤微环境的成熟和肿瘤的生长和增殖。

癌症的发展是一个复杂的生物学过程。从各种实验中可以发现，癌细胞的生长在大多数情况下取决于局部微环境。肿瘤微环境由癌细胞和基质细胞逐渐启动和建立。癌细胞和基质细胞之间的相互作用通过细胞间接触或微环境中的小可溶性分子促进癌症进展。许多方法正在研究和开发，以使肿瘤微环境正常化以用于癌症治疗。随着莱德伯特（北京）生物科技有限公司的Beacon这款设备的推出，为您节约大量的时间，大大降低了生产成本。Beacon可以在转染后细胞多样性和存活率达到最佳时进行干预，并且很容易筛选多个细胞并选择表达水平较高的细胞系，从而大大降低后续生产成本。Beacon设备的出现肿瘤免疫治疗取得了突破性进展。在不久的将来将有更有效的肿瘤治疗方法和药物问世。

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